En Luke quan s'enfada es transforma en home llop i té una força que no pot controlar. Els seus pares, en Mike i la Sue, gràcies a l'Agència d'Allotjament d'Individus Inusuals, es tralladen a viure en una casa del carrer Scream. Però ben aviat veuran que no és un lloc gaire normal, sinó que aquesta casa és un món paral·lel on hi ha tota mena de monstres i éssers extraordinaris. En Luke fa nous amics com l'RH Negatiu, un vampir que en realitat no ho és del tot, i la Cleo, una nena momificada a Egipte fa 4.000 anys. Fan colla i viuran un munt d'aventures paranormals.